Министерство здравоохранения российской федерации
Кировская государственная медицинская академия
Кафедра патофизиологии
МЕТОДИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА
практического занятия по патофизиологии
для студентов 3 курса
лечебного и педиатрического факультетов
ТЕМА: аллергии.
ЦЕЛЬ: уметь проводить патофизиологический анализ клинических и модельных ситуаций, связанных с иммунным повреждением.
СОДЕРЖАНИЕ ЗАНЯТИЯ:
1. Тестовый контроль исходного уровня подготовки.
2. Собеседование и дискуссия по вопросам:
1). Понятие "аллергия", "аллерген", виды аллергенов.
2). Отличия аллергии от иммунитета.
3). Принципы классификации аллергических реакций.
4). Стадии аллергических реакций.
5). Типы иммунного повреждения по Кумбсу и Джеллу.
- I тип иммунного повреждения (реагиновый): патогенез, клинические проявления, экспериментальные феномены (феномен Овери, феномен Шульца-Дейла, феномен Праусница-Кюстнера), принципы диагностики и патогенетической терапии;
- II тип иммунного повреждения (цитотоксический): патогенез, клинические проявления, принципы диагностикии и патогенетической терапии;
- III тип иммунного повреждения (иммунокомплексный): патогенез, клинические проявления, принципы диагностикии и патогенетической терапии;
- IV тип иммунного повреждения (ГЗТ): виды, патогенез, клинические проявления, принципы диагностикии и патогенетической терапии;
6). Понятие о состояниях иммунной аутоагрессии: характеристика понятия. Виды, этиология, патогенез, клинические проявления.
7). Принципы гипосенсибилизации организма при аллергии. Методы профилактики и терапии.
3. Выполнение обучающих заданий.
Задание 1. Решение ситуационных задач.
Задача №1.
Через полтора часа после приезда в загородную зону отдыха у мужчины 30 лет покраснели и отекли веки, появились слезотечение, насморк, осиплость голоса, першение в горле, затруднение дыхания. По возвращении домой указанные симптомы сохранились, хотя их выраженность стала несколько меньшей.
Вопросы:
1. Как вы обозначите патологическое состояние, развившееся у пациента? Ответ обоснуйте.
2. Как можно вывить конкретную причину, вызвавшую это состояние?
3. Каковы основные звенья механизма развития данного состояния?
4. Какие принципы и методы терапии и профилактики Вы предлагаете использовать в данном случае?
Ответы:
1. Патологическое состояние, развившееся у пациента, обозначают как поллиноз. Эта группа болезней объединяется по причинному признаку -–все они вызываются пыльцой растений (трав, кустарников, некоторых деревьев). В данном случае аллергическая реакция развилась после приезда в загородную зону отдыха, где имелись растения, пыльца которых вызвала аллергический конъюнктивит, ринит, трахеобронхит.
2. Конкретное вещество (компонент пыльцы) можно выявить с помощью кожной пробы – нанесения на скарифицированный участок кожи пыльцы разных растений. При положительной реакции в участке скарификации наблюдается выраженный отек, покраснение, могут образоваться пузырьки
3. Поллионозы развиваются по механизму аллергических реакций типа 1 по Джеллу и Кумбсу. Этот механизм включает несколько стадий. На стадии сенсибилизации впервые попавший в организм аллерген захватывается и процессируется макрофагами. В последующем (в результате взаимодействия макрофагов, Т- и В-лимфоцитов) плазматические клетки синтезируют аллергические фракции IgE и IgG, которые фиксируются на поверхности тучных клеток, базофилов и др. лейкоцитов. На стадии патобиохимических реакций эти клетки образуют и выделяют биологически активные вещества – медиаторы аллергической реакции. Это обусловливается развитие клинических проявлений (стадия проявлений). У данного пациента развились признаки конъюнктивита, ринита, транхеобронхита.
4. Основными принципами профилактики аллергической реакции являются: 1) этиотропный (обнаружение аллергена и предотвращение контакта организма с ним);2) патогенетический (специфическая и неспецифическая гипосенсибилизация); 3) симптоматический (устранение неприятных и тягостных ощущений). Главным принципом лечения является патогенетический, заключающийся в специфической десенсибилизации организма (путем повторного п/к введения аллергена, вызывающего реакцию гиперчувствительности).
Задача №2.
В связи с открытой травмой ноги пострадавшему повторно вводили противостолбнячную сыворотку под «защитой» антигистаминных препаратов. На 9-е сутки после последней инъекции сыворотки у него повысилась температура тела (до 38 оС), появилась выраженная слабость, болезненность и припухлость плечевых и коленных суставов, генерализованная, сильно зудящая сыпь на коже, увеличились подколенные и паховые лимфоузлы (при пальпации они болезненны).
Вопросы:
1. Какую (какие) форму (формы) патологии можно предполагать у пациента?
2. Какие дополнительные данные Вам необходимы для окончательного заключения о форме патологии?
3. Каковы (с учетом полученных Вами дополнительных данных, назовите их) возможная причина и механизмы развития этой формы патологии?
4. Как можно было бы предотвратить развитие этого состояния у данного пациента?
Ответы:
1. Сывороточная болезнь. Компонентами механизма развития сывороточной болезни являются также воспаление и лихорадка.
2. Для уточнения диагноза целесообразно определить в крови преципитирующие IgG, IgM и иммунные комплексы, а также уровень медиаторов аллергии (гистамина, серотонина, кининов), системы комплемента (повышение активности С3- , С5-компонентов комплемента).
3. При введении сыворотки в кровь попадает большое количество чужеродного белка, который является Аг. Антигенная «агрессия» провоцирует выработку определенных «преципирующих» фракций IgG и IgM. Сывороточная болезнь – аллергическая реакция типа III по Джеллу и Кумбсу – генерализованная форма аллергии. При ней поражаются стенки микрососудов, возникают интраваскулярные и экстраваскулярные нарушения микроциркуляции.
4. Дробным парентиральным введением той же сыворотки в нарастающих дозах (по методу Безредко).
Задача №3.
На 6-й неделе пребывания пациента в клинике в связи с обширным инфарктом миокарда на фоне хороших результатов его лечения появились тупые боли и шум трения перикарда в области сердца, температура тела повысилась до 39 оС. При исследовании крови обнаружены эозинофильный лейкоцитоз, повышение титра антикардиальных АТ. Врач поставил диагноз «постинфарктный синдром (синдром Дресслера)».
Вопросы:
1. Известно, что синдром Дресслера имеет иммуногенную природу, с учетом этого укажите происхождение и характер Аг, вызвавших его развитие.
2. К какому типу (классификация Джелла и Кумбса) Вы отнесете развившуюся реакцию, если в крови больного обнаружены антикардиальные АТ?
Ответы:
1. Синдром Дресслера возникает на фоне развившегося инфаркта миокарда. При этом некротизированные и поврежденные клетки миокарда, компонгенты клеточных мембран становятся антигенно-чужеродными. К ним и образуются АТ (IgG, IgM).
2. Реакция «Аг-Ат» приводит к комплементзависимому и комплементнезависимому (клеточному, киллерному) повреждению не только некротизированных клеток, но и большого числа Функционирующих клеток миокарда. Развивается картина аллергического миокардита (типа II по Джеллу и Кумбусу). Позднее может развиться инфильтрация миокарда Т-Лимфоцитами и мононуклеарными клетками с признаками аллергической реакции типа IV.
3. Антикардиальные АТ являются разновидностью IgG и IgM. Они имеют особенности: высокую специфичность и цитотоксичность для клеток миокарда.
Задача №4. Больной Б., занимается борьбой самбо с 6 лет. В течение последних. 5 месяцев во время тренировок стал отмечать зуд кожи груди, шеи, появление в этих местах мелкой уртикарной сыпи. При аллергическом обследовании обнаружено резкое увеличение уровня иммуноглобулинов Е. Скарификационный тест с аллергеном из пыли спортзала (кожная проба), где проходили тренировки, положительный.
Вопрос: к какому типу гиперчувствительности относится аллергия, которой страдает больной?
Ответ:
Задача №5. Больной с тяжелой формой атопической аллергии перенес очередной приступ бронхиальной астмы.
Вопрос: может ли возникнуть приступ бронхиальной астмы после повторного спонтанного контакта с аллергеном спустя 3 часа после первого приступа?
Ответ:
Задача №6. Пассивный перенос гиперчувствительности немедленного типа, например при анафилаксии, осуществляется введением интактному животному сыворотки ранее сенсибилизированного животного.
Вопросы: можно ли осуществить пассивную сенсибилизацию какой-нибудь чистой фракцией сывороточных белков? Если да, то какой? Укажите оптимальный срок развития пассивной сенсибилизации. Напишите обоснование Вашего заключения.
Ответы:
Задача №7. С цепью воспроизведения анафилактического шока здоровой морской свинке ввели в/в 4 млсыворотки, взятой от ранее сенсибилизированной к чужеродному белку (лошадиному) морской свинки. После чего сразу же подопытному животному ввели в/в разрешающую дозу антигена - 0,2 мл лошадиной сыворотки.
Вопрос: разовьется ли картина анафилактического шока в данном случае? Объясните, почему.
Ответ:
Задача №8. В ответ на введение разрешающей дозы антигена у морской свинки развился анафилактический шок, не приведший к летальному исходу.
Вопрос: разовьется ли повторно клиническая картина шока у животного, если в течение первых суток после перенесенного синдрома вновь ввести антиген?
Ответ:
Задача №9. К врачу обратился больной с жалобами на зуд век, слезотечение, сильный насморк, чихание, которые беспокоят его второй год подряд в апреле-мае. В анализе крови у больного найдено много эозинофилов. Отец больного страдает бронхиальной астмой.
Вопросы:
1. Какое заболевание, по Вашему мнению, у больного?
2. Какие методы обследования помогут Вам в подтверждении Вашего диагноза?
Ответы:
Задача №10. У больного атопической бронхиальной астмой после провокационной пробы с аллергеном развился приступ удушья, который прошел в течение получаса. Спустя 6 часов бронхоспазм развился снова. На рентгенограмме легких обнаружено уплотнение легочной ткани (инфильтрат).
Вопросы:
1. К какому типу проявлений аллергических реакций относится повторный бронхоспазм?
2. Какие клетки крови преобладают в легочном инфильтрате?
3. Каков механизм повторного бронхоспазма?
Ответы:
Задача №11. Больной Г., 35 лет, рабочий, занятый на никелировании металлических изделий: погружает и извлекает из электролитической ванны детали.При поступлении в клинику предъявляет жалобы на зудящие высыпания на коже кистей рук, раздражительность, нарушение сна. Из анамнеза выяснено, что два месяца тому назад отметил появление зудящих высыпаний на коже кистей рук. Безуспешно лечился димедролом и глюконатом кальция. При осмотре в клинике патологических изменений со стороны внутренних органов не выявлено. На коже кистей рук имеется распространенная папуло-везикулезная сыпь, расчесы, кровянистые корочки. Аппликационная проба с сульфатом никеля дала положительный результат. Тест на торможение миграции макрофагов с препаратом никеля положительный.
Вопросы:
1. Какие данные свидетельствуют об аллергической природе заболевания у больного?
2. К какому типу гиперчувствительности оно относится?
3. Через какое время следует оценивать результат кожно-аппликационной пробы с сульфатом никеля (с момента постановки пробы)?
4. Объясните причины безуспешного применения димедрола и глюконата кальция.
Ответы:
Задача №12. Если сенсибилизированной морской свинке ввести внутривенно какой-нибудь краситель (например, трипановой сини), а затем - внутрикожно антиген, то через 3~4 мин на месте внутрикожного введения антигена появляется окрашенное синее пятно (Феномен Овери).
Вопрос: можно ли подавить развитие феномена Овери а) денервацией участка кожи, в котором протекает реакция; б) введением антигистаминных препаратов?
Ответ:
РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА:
1. Лекции;
2. "Патологическая физиология" п/р А.Д.Адо, 1980, стр.125-143.
3. "Патологическая физиология" п/р А.Д.Адо, В.В.Новицкого, 1994, стр. 114-134.
4. «Патофизиология» п/р А.Д.Адо и др., 2001, стр. 125-161, 118-121.
Министерство здравоохранения российской федерации
Кировская государственная медицинская академия
Кафедра патофизиологии
Иллюстрации и пояснения к лекции
«аллергии»
Таблица 1. Принципы классификации аллергий
|
Аллергия немедленного типа (АНТ) |
Аллергия (гиперчувствительность) замедленного типа (АЗТ или ГЗТ) |
|
Гуморальные реакции |
Клеточные реакции |
|
В—тип иммунного ответа |
Т-тип иммунного ответа |
|
I. Реагины(IgE) II. Цитотоксические антитела (IgG) III. Иммунные комплексы |
IV. Эффекторы ГЗТ |
Таблица 2. Стадии аллергических реакций
|
1. Иммунологическая |
2. Патохимическая |
3. Патофизиологическая |
|
Кооперация иммуно-компетентных клеток с аллергеном и накоп-ление продуктов ал-лергической реакции |
Попадание аллергена в организм аллергика, взаимодействие с продуктами аллер-гических реакций, выделение медиа-торов аллергии. |
Вторичное повреждение, имеющее иммуноло-гический механизм (см. классификацию Кумбса и Джелла) |
Характеристика основных типов иммунного повреждения при аллергии.
I тип: Реагиновый тип повреждения.
Рис. 1. Аллергические реакции I типа (анафилактические, атопические).
Рис2. Патогенез иммунного повреждения I типа.
Рис.3. Патогенез анафилактического шока
Таблица 3. Эффекты медиаторов аллергии первого типа. (по А.Ройт и до.)
|
Хемоаттрактанты |
|
|
Цитокины ИЛ-5, ФНО-α,ИЛ-8 |
Нейтрофилы Эозинофилы Базофилы |
|
ЛТВ4, ФАТ |
Базофилы |
|
Активаторы |
|
|
Гистамин |
Вазодилатация,сосудистая проницаемость |
|
ФАТ |
микротромбы |
|
Триптаза |
Активатор компонента комплемента С3 |
|
Калликреин |
Образование кининов, вазодилатация, отёк |
|
Спазмогены |
|
|
Гистамин |
Сокращение гладкомышечных клеток бронхов, отёк слизистой, секреция слизи |
|
ПГD2 |
|
|
ЛТС 4 ЛТD 4 |
|
Рис. 4. Роль тучных клеток в аллергических реакциях I типа
Кпинические проявления и экспериментальные феномены: анафилактический шок, атопии (бронхиальная астма, поллинозы, крапивница, лекарственная аллергия, отек Квинке и т.д.), феномен Праусница – Кюстнера, феномены Овери и Шульца – Дейла (см. учебник А.Д.Адо, 1980г.)
Феномен Овери: сенсибилизированному животному вводят краситель внутривенно и АГ внутрикожно. В месте введения АГ наблюдается интенсивное прокрашивание. Сенсибилизацию животного можно проводить двумя путями: активно – путем предварительного (за 2 недели до опыта) введения АГ, или пассивно – путем введения сыворотки крови от ранее сенсибилизированного животного.
Феномен Шульца-Дейла: берут гладко-мышечный орган от ранее сенсибилизированного животного и помещают его в среду, содержащую АГ. Наблюдается сокращение гладко-мышечного органа. Если взять орган от интактного животного, то в среду сначала добавляют сыворотку крови от сенсибилизированного животного, а затем АГ.
Диагностика: 1.Определение IgE в крови радиоиммунным или иммуноферментным методом. 2.Реакция Праустница — Кюстнера. 3.Феномен Шульца— Дейлa. 4. Реакция дегрануляции тучных клеток. 5. Кожные пробы.
Патогенетическая терапия и профилактика. 1 Специфическая (по Безредке) десенсибилизация. 2. Гипосенсибилизация. 3. Неспецифическая десенсибилизация.
II тип: Цитотоксические антитела.
Рис. 5. Механизмы II типа иммунного повреждения
Диагностика: 1) определение аутоантител, 2) оценка антителозависимого фагоцитоза, 3) оценка антителозависимого лизиса под влиянием комплемента, 4) оценка антитепозависимого лизиса в присутствии лимфоцитов.
Патогенетическая терапия: неспецифическая десенсибилизация (применение цитостатиков, облучение, кортикостероиды, циклоспоринА и другие иммунодепресанты).
Рис.6. Патогенез II типа иммунного повреждения
III тип: Иммунные комплексы.
Рис.7. Повреждение стенки сосуда при III типе аллергических реакций
Рис.8. Патогенез III типа иммунного повреждения
Диагностика: наиболее простым методом выявления циркулирующих иммунных комплексов является преципитация их с помощью полиэтиленгликоля 6000, осаждение и спектрофотомегрическое определение.
Патогенетическая терапия: 1) удаление иммунных комплексов путем гемосорбции,
2) использование препаратов, тормозящих пролиферацию иммунокомпетентных клеток.
IV тип Гиперчувствительность замедленного типа.
Таблица 4. Характеристика гиперчувствительности замедленного типа
|
Тип |
Время реакции |
Клинические проявления |
гистология |
Антиген |
|
Контактный |
48-72 часа |
Экзема |
Лифоциты, позднее макрофаги,отек эпидермиса |
Эпидермальный, (никель) |
|
Туберкулиновый |
48-72 часа |
Локальное уплотнение |
Лифоциты Моноциты Макрофаги |
Внутридермальный (туберкулин) |
|
Гранулема |
21-28 дней |
|
Макрофаги, эпителиоодные клетки, фиброз |
Персистирующий Ag/Ab Комплексы Неиммуноглобулины (тальк) |
Рис.9. Патогенез IV типа иммунного повреждения
Рис.10. Аллергические реакции IV типа.
Патогенетическая терапия: основана на использовании препаратов и воздействиях, тормозящих пролиферацию иммунокомпетентных клеток.
Диагностика: кожная проба, реакции, основанные на выделении медиаторов ГЗТ (реакция торможения миграции макрофагов, реакция бласттрансформации и др.), определение количества Т-лимфоцитов и их субпопуляций.
Принципы лечения и профилактики аллергических заболеваний
Методы лечения аллергозов можно разделить: на специфические (иммунологические) и неспецифические (патогенетические и симптоматические). Специфические направлены на иммунологическую стадию заболевания, неспецифические — на патохимическую стадию и симптоматические — на патофизиологическую стадию аллергического заболевания.
Специфическая гипосенсибилизация применяется в основном для лечения аллергических реакций первого типа. Антител класса IgG синтезируется существенно больше, чем других классов антител. В силу своих биологических особенностей они находятся в циркуляторном русле, в межтканевом и межклеточном пространствах. Поэтому по принципу конкуренции вероятность связывания аллергена с IgG антителами гораздо выше, чем с IgE антителами, что приводит к образованию иммунных комплексов, не связанных с поверхностью тучной клетки или базофила.
Нельзя проводить специфическую гипосенсибилизацию в период обострения, когда аллерген не выявлен и когда в основе заболевания лежат псевдоаллергические реакции. Не проводят специфическую гипосенсибилизацию в том случае, если можно исключить контакт больного с аллергеном (например: не употреблять в пищу продукт, вызывающий пищевую аллергию, уехать на время цветения растения, вызывающего поллиноз, и т.д.).
Для проведения специфической гипосенсибилизации вводят аллерген (начиная с субпороговых доз, которые постепенно повышают и заканчивают максимально переносимыми концентрациями антигена) накожно, подкожно, внутрикожно, перорально с помощью таблеток-аллергенов, ингаляционно с помощью аэрозолей аллергенов (для лечения поллинозов, сезонных ринитов атопической бронхиальной астмы). При проведении гипосенсибилизации могут возникать разные осложнения: местная немедленная реакция, реакция в «шоковом» органе, реакции в других органах и общая реакция, которая может закончиться анафилактическим шоком.
Неспецифические (патогенетические) методы лечения. Неспецифические методы, исходя из современных представлений о механизмах развития аллергии, могут быть направлены на:
— инактивацию биологически активных веществ. Для этого применяют препараты антимедиаторного действия. Снижения концентрации медиаторов аллергии можно добиться, препятствуя активации тучной клетки. С этой целью применяются стабилизаторы мембран — препараты натрия кромогликата (интал, ломузол, оптикром, налкром), задитен (кетотифен).
Одним из основных медиаторов аллергии I типа является гистамин, действующий через рецепторы, которые бывают двух типов: H1 и Н2. Антигистаминные препараты являются блокаторами H1-рецепторов. В нашей стране выпускается димедрол, дипразин, фенкарол, димебон, бикарфен, диазолин. Зарубежные препараты; перитол, пипольфен, супрастин, тавегил, лоратодин, азеластин, сетастин, астемизол, ципрогептадин, астемизан, телдан, зиртек и т.д. Только фенкарол стимулирует гистаминазу и тем самым участвует в катаболизме гистамина.
Гистамин является гаптеном, в результате соединения его с антигеном он становится антигенной детерминантой, и на него могут вырабатываться антитела. Препарат, состоящий из гистамина и гаммаглобулина, называется гистоглобулин. При его введении образуются антигистаминные антитела, связывающие циркулирующий в крови гистамин.
Недавно появились препараты-антагонисты медленно реагирующей субстанции анафилаксии. Это — диатил, карбамазин, паомат. Ингибирующий эффект на кининовую систему оказывают контрикал, продектин, ε-аминокапроновая кислота, трасилол, плазмин, каллекреин, гливанеп.
— угнетение выработки антител с помощью иммунодепрессии: большие дозы ионизирующего облучения, введение иммунодепрессантов, например, глюкокортикоидов, АКТГ; антиметаболитов, например, блокирующих синтез нуклеиновых кислот — меркаптопурина, алкилирующих веществ, участвующих в разрушении нуклеопротеидов — циклофосфан; введение цитотоксической антилимфоцитарной сыворотки.
Врачами применяется большая группа синтетических кортикостероидов: преднизолон, дексаметазон, триамцинолон, кенакорт, кеналог-40 и дипрофос. Сейчас успешно применяют гормоны местного назначения, которые действуют непосредственно на «шоковый» орган. Глюкокортикоиды рассматриваются, в основном, как иммунодепрессанты, и это справедливо для больших доз кортикостероидов, тогда как небольшие дозы кортикостероидов оказывают иммуносупрессивный эффект, который связан с активацией супрессоров. Кортикостероиды обладают еще одним важным свойством, они являются ингибиторами фосфолипазы А2 и тем самым препятствуют образованию метаболитов арахидоновой кислоты, лейкотриенов и простагландинов.
— снижение действия биологически активных веществ на клетки и органы. Например, наркоз повышает резистентность нервной системы, спазмолитики предотвращают спазм легочной артерии, печеночного жома, бронхов, желудочно-кишечного тракта. В настоящее время в лечении аллергических заболеваний все чаще используют нелекарственные методы лечения, такие как плазмаферез, лимфоцитоферез, гемосорбция, иммуносорбция, экстракорпоральная иммуносорбция, экстракорпоральная иммунокоррекция.
